晋义熙十二年(416年),刘裕北伐后秦,檀道济为冠军将军,与王镇恶同为先锋,引军沿淮水、淝水向许昌、洛阳进发。檀军先抵项城,后秦守将姚掌不战而降,但在进攻新蔡(今属河南)时,遭到了后秦大将董遵的顽强扺抗。檀道济督军猛攻,破其城,杀董遵,继而攻克许昌,擒获后秦颍川太守姚垣及大将杨业。
利用军威大振之机,檀道济乘胜前进,拔阳城,克荥阳,直抵成皋(今河南荥阳)。秦征南将军姚洸屯戍洛阳,急向关中乞求援兵。姚泓派将姚益男领一万人马星夜赶赴往救。可援军尚未到达,檀道济已攻下成皋,并会同其它部队,四面环攻洛阳。姚洸孤军难守,只得开城门出降。

次年三月,刘裕让毛修之留镇洛阳,令檀道济率师继续西进。王镇恶克渑池,抵潼关。檀道济和沈林子渡河北击,进攻蒲(今山西永济),想以此绕过潼关,进入关中。但后秦守军战斗力甚强,城坚难下。
檀道济不得不回军河南,会同王镇恶合攻潼关。后秦太宰姚绍率军五万援救,开关出战。晋军奋击,杀伤秦军千余人。秦军受挫后退驻定城(今陜西华阴东),据险固守。相拒数月,姚绍病死军中。秦军失去主将,无心战守。
八月,王镇恶率舟师由黄河入渭水,至渭桥登岸,破后秦军。姚泓出城投降,后秦灭亡。刘裕东归后,任檀道济为征虏将军、琅琊内史。及刘裕建宋,檀道济以佐命之功,改任丹阳尹、护军将军。永初三年(422),又奉命出为镇北将军、南兖州刺史,镇守广陵(今江苏扬州),监淮南诸军。
刘裕死后,少帝即位,檀道济与徐羡之、傅亮、谢晦四人同为顾命大臣。北魏以宋值新丧,大举南进,共出数路,攻略宋地,司州全部及青州、兖州、豫州大部分地区很快被魏军夺占。檀道济闻警,率军救援。军至彭城,司、青二州并告危急,檀道济领兵不多,不足分赴,而青州道近,守军薄弱,便统兵兼程往救。
魏军见宋援军将至,撤去青州治所东阳(今山东费县西南)之围。檀道济兵至东阳,军粮耗尽,只得停止追击,又见东阳城已残敝不堪,移青州治所于不其城(今山东即墨西南),尔后回军湘陆(今山东鱼台东南),阻止了魏军南进的势头。
次年,因少帝游戏无度,荒怠朝政,徐羡之等密谋废立,召回檀道济共谋其事。当睌,檀道济与谢晦同宿领军府。谢晦心怀恐惧,辗转难寐,而檀道济触床即鼾声如雷。为此,谢晦深深佩服檀道济的镇静和胆量。次日,几位顾命大臣入殿矫诏太后令,废少帝,迎刘义隆入承大统。
元嘉七年(430),为解除北魏对宋的威胁,文帝命檀道济统军北伐。宋军前部到彦之进军河南,收复洛阳、虎牢等地。但很快,北魏太武帝亲自率军反击,击溃了到彦之等部,刘宋前线部队一片混乱,很多地方纷纷失守,退驻滑台。翌年一月,檀道济率师往救滑台,军至寿张(今山东东平西南),遇魏安平公乙旃眷。檀道济领军奋勇前行,大破魏军,并乘胜北进,前后二十余日,连战三十余次,宋军多捷,进抵历城(今山东济南)。
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