蜀汉政权建立的艰难,维持的也艰难。刘备为关羽报仇,损失惨重,不久托孤白帝,撒手人寰。刘禅即位后诸葛亮兢兢业业的辅佐他,只可惜真的带不动。

建安二十年(215年),东吴孙权派遣吕蒙袭取了荆州三郡,后来,与刘备湘水划界。建安二十四年(219年),东吴再次背盟,趁关羽北上攻取襄樊之际,袭夺荆州,杀害关羽。章武元年(221年),刘备以为关羽报仇的名义,亲自率军攻伐东吴。
汉军一路势如破竹,深入吴境,但随后陷入了长时间的僵持阶段,几个月后,东吴陆逊用火攻击败刘备,取得了夷陵之战的胜利。刘备败归永安,张南、冯习、程畿、沙摩柯等一干文武将领都在夷陵之战中阵亡,蜀汉损失惨重。
孙权得知刘备在永安没有回成都,非常害怕,于是主动与刘备讲和。章武三年(223年),刘备召诸葛亮至永安交待后事,而后病死。谥号昭烈帝,庙号烈祖。
223年,蜀汉皇帝刘备在彝陵之战中被东吴陆逊打败,令国力大减。刘备逝世于白帝城后,丞相诸葛亮受托孤重任辅助后主刘禅,蜀汉国力慢慢恢复。同年诸葛亮派出陈震、邓芝出使东吴,晓以利害说服孙权。吴、汉两国重新缔结联盟。
225年,诸葛亮南征,平定蜀汉南方战乱,收服南蛮各族之心,储备了北伐所需要的兵甲物资。226年诸葛亮率领大军进驻汉中,开始操练三军,准备等待时机,北伐曹魏。
自从刘备亡故后,曹魏开始将主要精力用来对付孙吴。222—223年,曹丕出动三路大军伐吴,受阻撤退;224、225年曹丕又两次亲征至广陵,因无法渡江而撤军。而曹魏与蜀汉接壤的关中、陇西等地则明显防备松懈。226年,曹丕病死,曹睿即位,当时魏国朝廷有议论,可乘诸葛亮在汉中,一举出兵讨伐他们,曹睿亦有意,但孙资认为汉中、南郑等地险峻,大举兴兵必天下骚动,耗费巨大,于是提出命大将分别据守险要之地,只待魏国国力强大,蜀、吴必定不战而降。
不久后,诸葛亮在汉中获得了曹魏朝廷上发生之事,明白汉、魏若长此以往,两国之间的差距将会越来越大。况且此时曹魏的关中、陇西等地军备松懈,而汉军却在经历过南征和两年操练,军力已经大大的提高。以有心攻无意,诸葛亮认为的北伐良机已经到来。
章武三年(223年)五月刘禅继位后,令诸葛亮开府治事。诸葛亮于是派邓芝往东吴巩固汉吴同盟,另一方面安抚百姓,制定礼仪、官职、法律等,将蜀汉上下治理的井井有条,国殷民富。
建兴三年(225年),诸葛亮亲自率汉军,深入南中,平定南中叛乱。任用了孟获等一些南蛮将领,又从中获取了大量资源,蜀汉的实际控制领土也得以扩张。
建兴五年(227年),诸葛亮驻军汉中,将汉中太守魏延纳入丞相府,并让镇东将军赵云转驻汉中,准备北伐事宜。建兴六年(228年)至建兴十二年(234年),期间诸葛亮对魏发动五次进攻,虽颇有战果,但都以各种原因退还,未能完成“兴复汉室”的目标。
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