公元221年7月,刘备亲率蜀汉军队数万人,对吴国发动了大规模的战争。当时,两国的国界已西移到巫山附近,长江三峡成为两国之间的主要通道。刘备派遣将军吴班、冯习、张南率领约三万人(后期有沙摩柯等五奚蛮夷加入,总兵力应达到五万)为先头部队,夺取峡口,攻入吴境,在巫地(今湖北巴东)击破吴军李异、刘阿部,占领秭归。
为了防范曹魏乘机袭击,刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸,又派侍中马良到武陵活动,争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。

孙权在面临蜀军战略进攻的情况下,奋起应战。他任命右护军、镇西将军陆逊为大都督,统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线,抵御蜀军;同时又遣使向曹丕称臣修好,以避免两线作战(所谓的刘备前军四万人的说法,主要就依据这时孙权向曹丕写的求救信上所说的刘备支党四万)。
陆逊上任后,通过对双方兵力、士气以及地形诸条件的仔细分析,指出刘备兵势强大,居高守险,锐气正盛,求胜心切,吴军应暂时避开蜀军的锋芒,再伺机破敌,耐心说服了吴军诸将放弃立即决战的要求。果断地实施战略退却,一直后撤到夷道(今湖北宜都)、猇亭(今湖北宜都北古老背)一线。
然后在那里停止退却,转入防御,遏制蜀军的继续进兵。并集中兵力,准备相机决战。这样,吴军完全退出了高山峻岭地带,把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。
公元222年正月,蜀汉吴班、陈式的水军进入夷陵地区,屯兵长江两岸。二月,刘备亲率主力从秭归进抵猇亭,建立了大本营。这时,蜀军已深入吴境二三百公里,由于开始遭到吴军的扼阻抵御,其东进的势头停顿了下来。在吴军扼守要地、坚不出战的情况下,蜀军不得已乃在巫峡、建平(今四川巫山北)至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。
为了调动陆逊出战,刘备遣前部督张南率部分兵力围攻驻守夷道的孙桓。孙桓是孙权的侄儿,所以吴军诸将纷纷要求出兵救援,但陆逊深知孙桓素得士众之心,夷道城坚粮足,坚决拒绝了分兵援助夷道的建议,避免了分散和过早地消耗兵力的行为。
从正月到六月,两军仍然相持不决。刘备为了迅速同吴军进行决战,曾频繁派人到阵前辱骂挑战,但是陆逊均沉住气不予理睬。后来刘备又派遣吴班率数千人在平地立营,另外又在山谷中埋伏了八千人马,企图引诱吴军出战,伺机加以聚歼。
但是此计依然未能得逞。陆逊坚守不战,破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈,失去了主动优势地位。六月的江南,正值酷暑时节,暑气逼人,蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何,只好将水军舍舟转移到陆地上,把军营设于深山密林里,依傍溪涧,屯兵休整,准备等待到秋后再发动进攻。
由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上,远离后方,故后勤保障多有困难,且加上刘备百里连营,兵力分散,从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
陆逊看到蜀军士气沮丧,放弃了水陆并进、夹击蜀军的作战方针,认为战略反攻的时机业已成熟。为此他上书吴王孙权说:交战之初,所顾虑的是蜀军水陆并进、夹江直下。眼下蜀军舍舟就陆,处处结营,从其部署来看,不会有什么变化。这样就有了可乘之机,击破蜀军,当无困难。孙权当即批准了陆逊这一由防御转入反攻的作战计划。
陆逊在进行大规模反攻的前夕,先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。这次进攻虽未能奏效,但却使陆逊从中寻找到了破敌之法—火攻蜀军连营的作战方法。因为当时江南正是炎夏季节,气候闷热,而蜀军的营寨都是由木栅所筑成,其周围又全是树林、茅草,一旦起火,就会烧成一片。决战开始后,陆逊即命令吴军士卒各持茅草一把,乘夜突袭蜀军营寨,顺风放火。
顿时间火势猛烈,蜀军大乱。陆逊乘势发起反攻,迫使蜀军西退。吴将朱然率军五千首先突破蜀军前锋,猛插到蜀军的后部,与韩当所部进围蜀军于涿乡(今湖北宜昌西),切断了蜀军的退路。潘璋所部猛攻蜀军冯习部,大破之。诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。
吴军进展顺利,很快就攻破蜀军营寨四十余座,并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀军将领张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡,杜路、刘宁等卸甲投降。刘备见全线崩溃,逃往夷陵西北马鞍山,命蜀军环山据险自卫。陆逊集中兵力,四面围攻,又歼灭蜀军近万之众。
至此,蜀军溃不成军,大部死伤和逃散,车、船和其他军用物资丧失殆尽。
刘备乘夜突围逃遁,蜀军将领傅肜率部为之后殿,战至兵众尽死,傅肜壮气益烈。吴人谕之,想让傅肜投降。傅肜骂曰:“吴狗!安有汉将军而降者!”最终,傅肜奋战而死。但是,提前出发的吴将孙桓部却走在了刘备的前面,截断了刘备回益州的要道。当刘备行至石门山(今湖北巴东东北)时,差点被孙桓部擒获。
刘备逾山越险,才得以摆脱追兵,逃入永安城(又叫白帝城,在今四川省奉节东)。
这时,蜀军镇北将军黄权所部正在江北防御魏军。刘备败退后,黄权向西的归路被吴军截断,黄权又耻于向吴军投降,不得已于八月率众北进,向曹魏投降。同月,马良由南方往西北撤退时被吴将步骘截击而死。
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