在嫪毐之乱一年后,也就是秦王政十年,吕不韦被废相,昌平君芈启被拜为相邦,继秦昭襄王魏冉之后,秦国楚系势力又一次进入了权力核心。
在出任大秦相邦十年后,此时的秦国已经相继灭掉韩国、赵国、燕国三国,正在大踏步的扫灭六国,此时刚刚被灭国的韩国国都新郑爆发反秦叛乱,昌平君被贬前往前楚国首都郢陈。

一个地区爆发叛乱为何要将丞相贬谪,其实昌平君被贬,主要还是因为昌平君母国楚国的问题,虽然是秦国的丞相,但他毕竟曾经是楚国的王子,况且当时在位的楚王负刍还是他同父异母的兄弟。
韩国爆发的反秦暴乱,让秦王嬴政认为必须有一个稳定的大后方才能保障后续即将进行的全面灭楚战争,于是他罢免了昌平君丞相的职务,将其迁往楚国旧地郢陈,利用其楚国公子的特殊身份安抚当地楚人。然而这个决定却让芈启有了一个完全不同的人生结局。
《史记·王翦列传》记载:“李信攻平与,蒙恬攻寝,大破荆军。信又攻鄢郢,破之,於是引兵而西,与蒙恬会城父。遂使李信及蒙恬将二十万南伐荆。荆人因随之,三日三夜不顿舍,大破李信军,入两壁,杀七都尉,秦军走。”
秦始皇派李信率兵二十万讨伐楚国,然而有场战役却是攻打鄢郢,而这个地方就是昌平君所在的郢陈,这是否说明此时的昌平君已经反叛秦国,李信攻楚时先要平定昌平君芈启的叛乱,然后再进攻入楚国腹地。
然而李信却大败而归,第二年秦王嬴政命王翦以六十万人伐楚国,大败项燕统帅的楚军主力,攻进楚国国都寿春,俘虏楚王负刍,项燕逃走。
秦王嬴政裁定芈负刍有弑君之罪,把其贬为平民。紧接着,秦王嬴政命令王翦率军扫清楚国剩余国土,各地楚军听到风声,惊恐万状,溃不成军。
项燕逃出寿春后,在各地招募残兵剩余,并且遇到了芈启。项燕思量:楚国方圆还有千里,足可以建立一个新的楚国,《史记·秦始皇本纪》:荆将项燕立昌平君为荆王(秦始皇父亲名子楚,为了避讳,将“楚”改为“荆”)。
于是拥立芈启为楚王,建都兰陵。然而,秦国一统天下的潮流已经势不可挡,项燕凭一己之力已如同以卵击石,最终,王翦、蒙武攻荆,破荆军,昌平君死,项燕遂自杀。
可以说,昌平君芈启的一生颇具传奇色彩,身为楚国公子,却位居秦国相邦,最后又被立为楚王,成为楚国的末代国君,然而终究躲不过秦朝一统天下的大势。
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