江东一直是三国孙家的基地,孙策在江东创下基业,为孙吴政权奠定基础。公元229年孙权登基称帝,孙吴政权正式确立,51年的统治由此开始。

公元222年(黄武元年)曹丕出兵攻吴。孙权派建威将军吕范督五军,以水军拒曹休,以左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲救南郡,以裨将军朱桓守濡须拒曹仁。十月,孙权临江据守,曹丕也决定亲征攻打东吴。魏军断绝吴军的粮草、援兵,围攻江陵六个月,因吴将朱然的坚强防守而无功而返。东线战事则是吕范大败小胜,朱桓力克曹仁
。224年(黄武三年)八月,曹丕亲率水军第二次攻吴,因遇暴风雨,江水暴涨,只得再次退兵。不久,蜀、吴互通使臣,恢复同盟。225年(黄武四年)五月,曹丕第三次率水师征吴,八月进入淮河,十月到达广陵(今江苏扬州),准备渡江。恰在这时,天气严寒,长江冰封,战船不能行动,且吴国严兵固守,只好返回,曹丕三次攻吴,都收效甚微。公元226年(黄武五年)曹丕病逝,孙权乘机攻击江夏,不克而还。
公元228年(黄武七年),鄱阳太守周鲂以降魏为理由诳诱魏扬州牧曹休。曹休率领步骑兵十万人向皖城进发接应周鲂。魏明帝又命司马懿向江陵方向、贾逵向东关方向,三路大军同时进发。八月,孙权到达皖城,任命陆逊为大都督,又任命朱桓、全琮分别担任左、右督,各领三万人迎击曹休,蒋济、满宠意识到曹休的不利之处,但曹休已经开战,随后失败。
石亭之战中魏国的失败,使曹魏在二十四年内不再发动大规模的攻吴行动,战后相对安定的环境为孙权称帝奠定了基础。公元229年(黄龙元年)5月23日,孙权称帝,建都武昌,后迁建业(今江苏南京)。
孙权尚存的困难,一是对付山越的不宁,一是在淮南巢湖地区抗拒曹魏的压力。散布在孙吴境内山区的山越人(关于山越的来源和族属,一直是各方争论的焦点。翦伯赞和一些史学家认为“山越人是秦汉时期南方越人的后裔”,其中又有山上土著说,吴越遗民说,武帝迁闽瓯逃亡说等。唐长孺等史学家则认为“山越即山民、宗部“,与普通汉人无异。占山为匪,或是久居山中避乱的普通汉人后裔,如陶渊明所著的《桃花源记》描写的类似。种种说法不一。
但山越作为一个广阔五省的分散武装集团,单一来源的可能性很小,更多是兼而有,其中固有当地土著,也有上山为匪的普通汉人,也有外部迁入的百姓),阻险割据,甚至北联曹魏,反对孙权势力向南方内地山区扩张。孙权与山越进行过多次战争,屡获胜利。孙吴统治的几十年中,山越人大体纳入吴国的编户齐民里。
公元233年(嘉禾二年),孙权封割据辽东的公孙渊为燕王,派太常张弥、执金吾许晏、将军贺达带兵一万多人,率领装载金银财宝的船只,试图使辽东接受孙吴的封爵,结果使者被公孙渊斩杀。此后孙权又数次攻打魏国,但皆无功而返。
公元241年(赤乌四年),孙权的长子孙登死亡。242年,孙权立三子孙和为太子,不久又封四子孙霸为鲁王。他非常宠爱孙霸,引发了“二宫之争”,朝中大臣也分为两派。名臣陆逊也因卷入这一事件而遭到孙权斥责,气愤而死。最后,孙和被废,孙霸被赐死,幼子孙亮被立为太子;孙吴开始走向衰落。
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