董卓率军进入洛阳时,洛阳正经历过十常侍之乱,乱作一团。董卓趁虚而入,控制了汉少帝刘辩和陈留王刘协,并领何进所属部曲,又使吕布杀执金吾丁原,并吞其众,自己还诛杀大臣。由此势力大盛,得以据兵擅政。
董卓到京后,曾同汉少帝刘辩谈话,那时刘辩已十四岁,对朝中事说不清楚,陈留王刘协虽只九岁,讲话却有条理,董卓认为刘协比少帝刘辩聪明;董卓又说抚养刘协的董太后与他同族。于是有废立之意。实际上,董太后是冀州河间人,董卓是凉州临洮人,彼此相距太远,无缘同族。董卓骨子里也和历史上其他权臣一样,不过欲借废立以增加自己的威权。

于是他废黜少帝刘辩,立陈留王刘协为帝,并自任太尉领前将军事,更封为郿侯。随后鸩杀了何太后,成为汉室实际控制人,担任相国。他在洛阳实行恐怖统治,纵容士兵奸淫掳掠,连皇族、公主、宫人也不能幸免,以致人心惶惶,内外官僚朝不保夕。百姓对他恨之入骨,也激起各地群雄的痛恨。
不过,董卓受周毖、伍琼之言,为收纳名望和平息反对,重新任用党人,荀爽、陈纪、韩融都不自愿地受到任用,又以袁绍为渤海太守、韩馥为冀州牧、刘岱为兖州刺史、孔伷为豫州刺史、张邈为陈留太守、张咨为南阳太守等。然而这些举动也不能平息各地愤恨。
在京都的袁术因畏惧董卓而逃到南阳,而曹操认为董卓必定会败亡,所以亦逃出京都。逃到陈留的曹操,散尽家财,又得到孝廉卫兹的帮助,组织约五千义军准备讨伐董卓,终于在中平六年(189年)十二月在己吾起兵。另一方面,桥瑁诈称京师三公发信给各州郡,陈述董卓的恶行,希望各地方举兵,当时韩馥对袁绍有戒心,派人看守袁绍。
当韩馥接信后犹豫该是帮袁绍还是帮董卓之时,但被其治中从事刘子惠反说救国又何以是帮袁绍还是帮董卓,认为先看其他人的举动才作行动,韩馥同意,便寄书信给袁绍陈述董卓的恶行,让袁绍举兵。
初平元年(190年),函谷关以东的各州、郡全都起兵讨伐董卓,推举勃海太守袁绍为盟主。袁绍自称车骑将军,诸将全都被临时授予官号。袁绍与河内郡太守王匡驻军河内,冀州牧韩馥留守邺城,供应军粮。豫州刺史孔伷驻军颖川,兖州刺史刘岱、陈留郡太守张邈、张邈的弟弟广陵郡太守张超、东郡太守桥瑁、山阳郡太守袁遗、济北国相鲍信和曹操都驻军酸枣,后将军袁术驻军鲁阳。各路军马都有数万人,组成关东联军。
董卓认为关东联军声势浩大,打算把京都由洛阳迁到长安进行躲避。大臣们都不愿意,但没有人敢说。董卓既怨自己封拜的东方州郡官吏背叛自己,又因大臣反对迁都,十分恼怒,乃杀原来替袁绍等人说话的伍琼、周毖,并免去杨彪、黄琬的三公职位,还征召屯兵扶风的左将军皇甫嵩回朝,以防他配合关东联军夹击自己。
京兆尹盖勋与皇甫嵩长史梁衍劝皇甫嵩起兵讨董卓,皇甫嵩因兵力不足,不肯听从,还是应征回朝了。皇甫嵩回朝以后,洛阳以西再无能够反抗董卓的人。
初平元年(190年)二月,董卓强令汉献帝及群臣西行,洛阳城内外人民数百万口被迫西迁,路上被董卓军车骑践踏,加以饥病交迫,死亡相继,积尸满路。董卓自己留镇洛阳毕圭苑内,纵火焚烧洛阳二百里内的宫庙、宫府、居家;又令吕布发掘诸帝及公卿陵墓,取其珍宝;还遣将四出虏掠:使东汉近二百年来在洛阳的建筑文物毁灭殆尽。
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