1647年(清顺治四年,永历元年)一月,郑成功在小金门(今日金门县烈屿乡),以“忠孝伯招讨大将军罪臣国姓”之名誓师反清。七月,郑成功会同郑彩部队攻打海澄,失败;八月,郑成功又与郑鸿逵部合围泉州府城,清漳州副将王进率援军至,郑军不敌败退。
1648年(清顺治五年,永历二年),南明浙江巡抚卢若腾等人来归,郑成功蓄积实力后再次出击。郑成功的部将主要来自四个方面:一是跟随他起兵的少数将领,如洪旭等人;二是福建沿海应募而来的有志之士,如海澄人甘辉、漳浦人蓝登等;三是跟随郑芝龙降清,拨归佟养甲、李成栋部下进攻两广,1648年李成栋反正后由粤返闽的将领,如施琅(当时名施郎)、洪习山、黄廷等;四是清方派驻东南沿海的少数仍怀故国之思的将领自拔来归。
郑成功对于这些不同出身的将领大体上能做到一视同仁,惟才是举。特别是在军事组织上作了精心的改编,防止了将领拥兵自雄、飞扬跋扈的局面。这是他总结了弘光、隆武以来朝廷姑息养奸教训而采取的坚决措施。正是由于建立了极为严格的军事组织和纪律,郑成功才成为一位真正的统帅,而不是虚有其名的盟主。

1648年(清顺治五年、永历二年)四月初十日,郑成功率领部将洪习山、甘辉等进攻福建同安县。清军副将廉彪、游击折光秋引兵出城迎敌,被击败退入城中。十八日,郑军直抵城下,清朝知县张效龄和廉彪、折光秋带着残兵败卒弃城而逃。郑成功入城后出令安民,委任叶翼云为同安知县,陈鼎为教谕,号召诸生起义勤王,劝谕百姓缴纳粮饷。
正在这时,原先奉唐王朱聿键入广州建立绍武政权的总兵林察从广东逃回,报告了广西、湖广等地拥立永历帝的消息。郑成功举手加额说:“我有可以效力的君主了!”排设香案望南而拜,从此遥奉永历正朔。他派隆武朝中书舍人江于灿、黄志高携带表文乘船由海道前往广东,向永历朝廷报告自己在福建沿海抗清的情况,表示愿意在永历朝廷领导下东西配合,共谋复兴。
五月,郑军围攻泉州;七月,清朝靖南将军陈泰、浙闽总督陈锦、福建提督赵国祚等转而攻击同安,郑军不敌,守将、军民死伤无数。不久,清朝援军抵达泉州,郑成功就去解泉州之围,怆然退回海上。
同年,清朝江西总兵金声桓、王得仁于江西起兵反清,清朝广东提督李成栋亦投向永历政权,使反清复明的声势一时大涨;只可惜各方反清势力在彼此没有默契、各自为政的情况下,大多沦为地方性的抗争。不久后,清廷压制了江西的金声桓、王得仁势力;广东李成栋军亦于次年灭亡。
1649年(清顺治六年,永历三年),郑成功改奉永历年号为正朔;永历帝即册封其为“延平王”(郡王),从此亦有人称成功为“郑延平”。
1650年(清顺治七年,永历四年),郑成功族叔(一说族兄)郑彩、郑联的军队领有厦门。郑成功退回闽南之后,为了拓展实力乃借口郑联在厦门横征暴敛、使民不聊生;采取施琅的献策,用计图取厦门。同年中秋,郑成功趁着郑彩离开厦门的时机,前往厦门拜访郑联,郑联大意并未设防,惨遭刺杀身亡。
不久,郑彩得知郑联的死讯,更加不敢与郑成功作对,回到厦门便将兵权都交了出来;郑成功自此接收了郑彩、郑联大部分的部队,并且实际取得厦门、金门作为根据地。农历十一月,清平南、靖南二王率数万铁骑攻入广州;郑成功奉敕南下勤王,令叔父郑芝莞留守厦门。十二月,郑成功抵广东揭阳,与郑鸿逵会师;两人商讨后,决定由郑成功继续率军南下勤王,而郑鸿逵则移师往厦门协防。同年,鲁王在阁部曾樱等人陪同下,来到厦门投靠郑成功,被安置在金门。

1652年(清顺治九年,永历六年)农历正月,清海澄守将赫文兴向郑成功投降。二月,郑军攻长泰,清朝派遣陈锦率大军前往救援;两军于江东桥展开大战。郑成功仗着对闽南地形较为熟识,在江东桥附近安排了许多伏兵,大败陈锦,歼灭多数清军,取得江东桥战役的胜利。不久即攻下长泰。攻克长泰之后,郑成功集结大军进攻漳州府城,将之层层包围。
四月,清朝为解漳州之围,于是募集百艘船舰进犯厦门,攻郑成功所必救。郑成功遂派陈辉、周瑞等率领百余艘战舰迎击,于崇武大败清军,取得崇武战役的胜利。郑军在海上大捷,因而对漳州城的施压没有稍减;然而漳州守军亦相当顽强,使得围城的势态持续超过半年。
几个月下来,漳州城内的水粮已竭,士卒、百姓饿死者不计其数。据说当时,城中军民互相争夺食物,即使家中有食物者也不敢烹调,因为一旦被发现燃起炊烟的人家就会被抢,更传说有人吃人肉的惨况发生,史载“城中人自相食,百姓十死其八,兵马尽皆枵腹”。
同年九月,清军将领固山额真金砺率领了万人大军开抵福建,进入泉州府;郑成功才下令解除漳州之围以待敌军。郑成功将部队布置于江东,欲用击败陈锦的同样方式,来伏击金砺军,但却遭金砺固山识破,两军展开混战,郑军提督黄山、礼武镇陈俸、右先锋镇廖敬、亲丁镇郭廷、护卫右镇洪承宠都在激战中阵亡。郑军于交战失利后,只能撤退以确保海澄、厦门的安全。清军趁胜收复南靖、漳浦、平和、诏安四县。
1654年(清顺治十一年、永历八年),南明定西侯张名振、监军张煌言曾三次率军攻入长江口。一月,南明军乘船溯江而上,到达镇江附近的瓜洲、金山等。四月,南明军再次入长江,直至镇江、仪真(今江苏仪征),离江宁更近了一步。
十二月,张名振等人率船400余艘一直抵达江宁城北的燕子矶一带。清军早有防备,一番激战后,明军退回崇明岛。三“探”长江虽然并未取得大的战果,但南明方面采取敌进我退、敌退我进的海上游击战,令清军完全处于被动挨打的不利态势,无可奈何。
为巩固江宁等地防务,1655年(清顺治十二年、永历九年),清廷将储藏在江宁仓库中的“杀手锏”武器——红衣大炮搬出来安放到镇江的炮台。清廷还没有料到,一次更大规模的长江战役即将来临。

1658年(清顺治十五年、永历十二年),清军集中主力在云贵一带围剿南明永历政权,东南一带防守较为空虚。郑成功料想江宁防御薄弱,决定利用这一有利战机,全力进攻江宁,并于八月率船队由舟山北上。然而,郑成功的船队长期活动于福建海域,对浙江海域并不熟悉,再加上天有不测风云,船队航行至羊山(今浙江舟山大洋山岛)海域时,遭到台风袭击。从八月初九至十一,狂风暴雨一直没有停歇。
面对陌生的海域和未能预料的台风,郑成功的船队一下子陷入了绝境。舰船在巨大的风浪中不堪一击,有的直接葬身鱼腹,有的四散漂流,有的则在大陆海岸搁浅。郑军官兵和家眷伤亡惨重,仅溺水而死的就有8000余人,其中甚至还有郑成功的妃嫔和3个儿子。这次猛烈的台风阻止了郑成功北上的步伐,也暂时化解了清军面临的危局。
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