王莽掌权之初,得到了一部分人的拥戴,也遭到不少人的反对。王莽进京时曾召请新都相孔休,想任命他为国师,被孔休杜门谢绝。大司空彭宣、王崇,光禄大夫龚胜,太中大夫邴汉等也请求乞骸骨,谢官归里。以后,在他专权期间,一面大封其亲信,多达395人,一面将刘氏宗族诸侯王32人,王子侯181人废黜,其代汉野心逐渐暴露。因此,刘氏宗族及贵族官僚相继起兵反抗是必然的。

居摄元年(公元6年),安众侯刘崇率百余人攻宛,因人少失败。
居摄二年(公元7年)九月,东郡太守翟义打出为国讨贼,以安社稷的旗号,起兵十余万,立严乡侯刘信为天子,三辅二十三县十余万人起而响应。王莽闻讯后,连忙派关东甲卒前往镇压,闹得首都周围十分紧张,直到第二年二月,才将翟义等人的反抗镇压下去。
居摄三年(公元8年)九月,期门郎张充等六人密谋劫杀王莽,拥立楚王,事发后被诛杀。新朝建立后,反莽活动仍没有停止。
始建国元年(公元9年)四月,徐乡侯刘快率数千人起兵。真定人刘都等密谋举兵造反,事泄被诛。这些反莽活动,开始十分微弱,且被相继镇压下去,但却表明,刘氏宗族及一部分地主官僚与王莽的矛盾已经开始激化。与此同时,下层普通百姓的反抗活动也此伏彼起,层出不穷。

王莽改制没有解决西汉末年以来的土地兼并以及流民问题。相反,由于他兴师动众讨伐匈奴和周边少数民族,大兴土木,还大大加重了老百姓的赋税、徭役负担,甚至造成成千上万的百姓死于非命。例如征句町时,王莽发吏民二十万,因军粮前后不相及,士卒饥疫,三岁余死者数万人。人祸加上天灾,使土地荒芜,物价腾贵,米价由汉文帝时的每石数十钱涨至二千钱。
到王莽末年,更达到了每斛价值黄金一斤。天灾人祸迫使百姓流落他乡,人相食的惨状史不绝书。面对这种现象,王莽无计可施,竟然异想天开,派人教流落关中的饥民“煮木为酪”。这种悲惨的生活,怎么能使百姓不铤而走险,揭竿而起呢!
始建国三年(公元11年),各地百姓苦于新莽政权频繁的征发,相继弃城郭流亡为盗贼,其中并州(山西大部及河北、内蒙一部)等边境地区尤甚。
天凤二年(公元15年),五原(今包头市西北)、代郡(今河北蔚县西南)一带百姓不堪北征匈奴士卒的骚扰,数千人起而造反,捕盗将军孔仁经过一年多的围剿,才将盗贼平定下去。

天凤四年(公元17年)以后,天下愈愁,盗贼起,各地人民纷纷起而反抗。在这一年,瓜田仪在会稽长洲(江苏苏州)率众起义,坚持长达数年之久。同年,琅琊海曲(今山东日照)妇女吕母为被县宰冤杀的儿子报仇,率众攻破县城,处死县宰,自称将军,出没于海上,其势力迅速发展到数万人。吕母是中国历史上出现的农民起义的第一个女领袖。
天凤五年(公元18年),东海(今山东郯城北)人力子都率众起义,队伍迅速发展到数万人,活跃于徐州等地,王莽遣使者发郡国兵击之,不能克。在北方,也出现数十支起义军,其中较为著名的有铜马部、青犊部、上江部、城头子路部等。在南方,有张霸在南郡(今湖北江陵东北)的起义、羊牧在江夏(今湖北云梦)的起义、秦丰在南郡的起义、王州公在庐江(今安徽庐江西南)的起义。这些义军人数不等,少则数千,多则数万、数十万,其活动范围往往跨州连郡,活跃于广大地区。
在国都附近的“三辅”地区,小股起义也多得不可胜数。地皇二年(公元21年),三辅盗贼麻起,甚至在长安城中也有盗贼出没,王莽不得不置捕盗都尉官,令执法谒者追击长安中,建鸣鼓攻贼幡,而使者随其后。
在当时遍布全国的起义军中,有两支最大的队伍,成为农民起义的主流,这就是南方的绿林军和北方的赤眉军。
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