先秦时期,连接中国东西方交流的通道已经存在,丝绸正式西传始于西汉通西域,丝绸之路真正形成始于西汉张骞凿空。这个时期,丝绸的传播源、传播的目的地、传播的路线都非常清楚,有史可依,有据可查,传播的数量也非常大,东西方是有计划、甚至是有组织的进行丝绸贸易,所以丝绸之路真正开辟于西汉武帝时期。

西汉时,阳关和玉门关以西即今新疆乃至更远的地方,称作西域。西汉初期,联络东西方的通道被匈奴所阻。汉武帝时,中原始与西域相通,开始加强对西域的经略。西域本三十六个国,后来分裂至五十多个,都位于匈奴之西,乌孙之南。
汉武帝听说被匈奴侵犯西迁的大月氏有报复匈奴之意,就派人出使大月氏,联络他们东西夹攻匈奴。陕西汉中人张骞以郎应募。建元二年(前139年),张骞率领100余人向西域进发,途中被匈奴俘获,滞留了10年,终于寻机逃脱,西行数十日到达大宛。
这时大月氏已不想攻打匈奴而继续西迁,张骞没有达到目的,在西域待了一年多东返,途中又被匈奴扣留了一年多,后适逢匈奴单于死,国内大乱,元朔三年(前126年),张骞趁机回到大汉,受到汉武帝的热情接待,被封为太中大夫。此次西行前后达10余年,虽未达到目的,但获得了大量西域的资料,史学家司马迁称张骞此行为“凿空”。

张骞归国后,汉武帝曾遣使探求通过罗马开辟一条不经匈奴而到大夏的交通线,但是没有成功。后来汉军击败匈奴,取得了河西走廊地区,打通了西汉与西域之间的通道。霍去病在祁连山大破匈奴后,张骞建议联络西域强国乌孙,以断匈奴右臂。
元狩四年(前119年),张骞再次出使西域,目的是招引乌孙回河西故地,并与西域各国联系。张骞到乌孙,未达目的,于元鼎二年(前115年)偕同乌孙使者返抵长安,被张骞派往西域其他国家的副使也陆续回国。乌孙使者见大汉人众富厚,回国归报后乌孙渐渐与大汉交往密切,其后数年,张骞通使大夏,从此,西汉与西北诸国开始联系频繁起来,张骞凿空西域,丝绸之路正式开通,汉武帝以军功封其为博望侯。
但是,西域诸国仍未完全摆脱匈奴的控制,楼兰、车师等国在匈奴的策动下,经常劫掠西汉派往西域的使臣和商队。为了确保西域通道,元封三年(前108年),汉将王恢率骑兵击破楼兰,赵破奴率军击破车师。元封六年(前105年),西汉又与乌孙王和亲,联合挟制匈奴。
同时为了打破匈奴对大宛的控制并取得大宛的优秀马种汗血马,汉武帝派李广利领兵数次进攻大宛(今乌兹别克斯坦),在付出沉重代价后,攻破大宛都城,使西汉在西域的声威大振,确保了西域通道的安全。通往西域的“丝绸之路”,至此畅通。

汉武帝太初四年(前101年),汉武帝在轮台(今轮台县东南)和渠犁(今库尔勒县西南)设立了使者校尉,管理西域的屯田事务。这是西汉政府在西域第一次设置的官吏。此后,西汉政府就在西域建立了根据地。
汉宣帝神爵二年(前60年),匈奴日逐王先贤掸率众投降,西汉政府取得了对匈奴战争的最终胜利,设置了西域都护府,这是中央王朝在葱岭以东,今巴尔喀什湖以南广大地区正式设置行政机构的开端。
从此,今新疆地区开始隶属中央的管辖,成为中国不可分割的一部分。西汉政府在西域设置常驻官员,派士卒屯田,设校尉统领保护,使汉族同新疆少数民族交往更加密切。汉朝在西域设立西域都护府为标志,丝绸之路这条东西从西汉方交流之路开始进入繁荣时代。
佛教第一次传入中国,也始于丝绸之路。汉哀帝元寿元年(前2年),西域大月氏使臣伊存来朝,在帝都长安向中国博士弟子景卢口授《浮屠经》。从此佛教正式开始传入中国,史称这一佛教初传历史标志为“伊存授经”。1998年正因为如此,经过中央有关部门的批准,中国佛教协会和中国宗教学会举行了各种形式的“中国佛教两千年纪念活动”。
天凤三年(16年),西域诸国断绝了与新莽政权的联系,丝绸之路中断。
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