司马睿能立国于江南,是因得到了南北门阀大族的支持。琅琊王氏在其中更是起到决定性作用,故而在东晋建立后权势极盛。王导内掌朝政,王敦外握兵权,王氏子弟皆位居要职,以致有“王与马,共天下”的说法,但也因此引起了司马睿的忌惮。而在同时,王敦亦渐见专擅,如私自擢用降将杜弘,自行加任割据险处的何钦为将军等。司马睿更是厌恶。他为了减弱琅琊王氏的影响力,重用丹阳尹刘隗、尚书令刁协等亲信,并逐渐疏远王导。王敦对此也是极为不满。君臣之间逐渐产生嫌隙。
太兴三年(320年),梁州刺史周访病逝。湘州刺史甘卓调镇梁州。王敦趁机请求以亲信陈颁接任湘州刺史。湘州所处位置十分紧要,素有牵制荆州的作用,司马睿不愿让湘州被王敦所控制。刘隗也建议司马睿派遣心腹重臣出镇湘州,以防备王敦。司马睿遂以宗室司马承为湘州刺史。王敦又上表陈说古今忠臣如何被皇帝猜疑、如何被小人离间,想以此感动司马睿。司马睿却对王敦更为忌惮,但在明面上是还是给王敦增加属官、赏赐羽葆鼓吹等仪仗,提高他的待遇。
太兴四年(321年),司马睿在刁协的建议下,将扬州诸郡的僮客恢复良民身份,以备征役,随后又以戴渊、刘隗出镇合肥、淮阴。[28]他还将所征发的兵卒全部分配给戴渊、刘隗,名义上是抵御北方的后赵政权,但其实是在防备王敦。王敦致信刘隗,表示要和他修好,同心戮力共辅王室,却被刘隗所拒绝。他不禁更为恼怒。[30]而就在当年九月,豫州刺史祖逖病逝。王敦最为忌惮的周访和祖逖,至此全都去世。王敦认为再无人可以在军事上威胁自己,因此决意举兵入京。
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