宣政元年(578年)六月,周武帝宇文邕死后,太子宇文赟即位。杨坚的长女杨丽华被封为皇后,杨坚因为是皇后之父又晋升为柱国大将军、大司马。
大象初年,杨坚官任大后丞、右司武,很快转任大前疑。周宣帝每次外出巡幸,都让杨坚在朝内留守。当时周宣帝制定《刑经圣制》,法令极其严苛。杨坚因为法令严酷,不是教化约束臣民的好办法,向周宣帝强烈进谏,周宣帝不听。杨坚的地位和威望日益做大,周宣帝十分忌惮。

周宣帝有四位宠幸的姬妾,与杨丽华一起为皇后,诸家争宠,相互诋毁对方。周宣帝发怒之时,对皇后杨丽华说:“一定要将你家灭族!”于是召杨坚入宫,对左右侍卫说:“杨坚的脸色稍有变化,就杀了他。”不料杨坚到了宫内,神情和脸色自若,于是周宣帝没能杀了他。
最后,杨坚想出了两全之策,通过内史上大夫郑译向宇文赟透露出自己久有出藩之意。这正合宇文赟的心意,当即任命他为亳州总管。这样宇文赟放心了,杨坚也安心了。杨坚将任亳州总管时,庞晃劝他就此起兵,建立帝王之业,杨坚握着庞晃的手说:“时机还不成熟啊。”至此,杨坚取周自代的愿望溢于言表。
周宣帝宇文赟自幼生长于宫内,不问朝政,沉溺酒色,满朝文臣武将敢怒而不敢言。宇文赟不但不听忠臣劝告,反而觉得这皇帝当得太不称心如意。大成元年(579年)二月十九日,宇文赟下诏传位于长子宇文阐,并改年号为大象,自称天元皇帝,住在后宫,终日与嫔妃宫女们吃喝玩乐。
大象二年(580年)五月,以杨坚为扬州总管,以筹备伐陈事宜。将要出发的时候,突发足疾,没有立即出发。同年五月,周宣帝病危。御正下大夫刘昉、内史上大夫郑译伪造诏书,让随国公杨坚接受遗命,辅佐朝政。
杨坚当上大丞相以后就开始了篡夺北周大权的计划。周皇室诸王有很多有实力的藩王,杨坚怕他们时刻会生变,以赵王宇文招(周武帝之弟)将要嫁女于突厥为名将他们召来京师长安,防止他们反抗。二十四日,宇文赟在天德殿病逝,时年二十二岁,谥号宣皇帝。

之后周静帝拜杨坚假黄钺、左大丞相,百官皆听命于他。以正阳宫为丞相府,以郑译为长史,刘昉为司马,设置丞相府官僚。周宣帝时,刑政苛酷,人心崩溃而不归附,朝野没有坚定的志向。杨坚任大丞相后,施政宽和,精简严苛的法令,躬行节俭,天下之人心无不归附于他。
大象二年(580年)六月,北周宗室中有实力的赵王宇文招、陈王宇文纯、越王宇文盛、代王宇文达、滕王宇文逌都到了长安。相州总管尉迟迥自以为是北周的重臣宿将,看到杨坚擅政心中不平,于是举兵东夏。郧州总管司马消难、益州总管王谦相继起兵响应。
赵、魏之士,跟从的人非常多,旬日之间,就聚集了十万兵马。又宇文胄以荥州、石愻以建州、席毗以沛郡、毗弟叉罗以兖州为根据地,都响应尉迟迥。杨坚命上柱国、郧国公韦孝宽出兵打败了尉迟迥,消灭了对自己有威胁的政敌。司马消难南逃于陈朝,王谦也被杀死。杨坚的这一胜利,稳定了内部的统治秩序。
雍州牧毕王宇文贤及赵、陈等五王,看到杨坚平定了尉迟迥之乱,威望大增,图谋作乱。杨坚捉拿宇文贤将其斩首,宣布赵王等人的罪行,下诏五王剑履上殿,入朝不趋,来安定五王之心。
接着便以谋反的罪名,先后杀掉了赵王宇文招、越王宇文盛、陈王宇文纯、代王宇文达、滕王宇文逌等、清除了鲜卑族中的反对力量。同时又拉拢元谐、元胄、宇文忻等部分鲜卑贵族。这样就使杨坚集团改朝换代的计划,不再受到任何阻碍。

北周大定元年(581年)二月,杨坚由隋国公晋封隋王。,北周静帝以杨坚众望有归下诏宣布禅让。杨坚三让而受天命,自相府常服入宫,备礼即皇帝位于临光殿,定国号为“隋”,改元开皇,宣布大赦天下。
立王后独孤氏为皇后,王太子杨勇为皇太子。降周主为介国公,五月,杨坚派人害死宇文阐,谥号静帝,葬于恭陵。
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