申屠嘉不姓申,而是姓申屠,他是睢阳人,也就是今天的河南商丘。申屠嘉力气很大,能够拉开强弓硬弩,所以他以材官的身份跟随刘邦作战。由于在楚汉战争中立下战功,申屠嘉被提拔为队率。公元前196年,淮南王英布叛乱,汉高祖刘邦御驾亲征,申屠嘉又立下战功,因此被升为都尉,跻身中高级将领的行列。

汉惠帝在位期间,申屠嘉担任过淮阳郡守。公元前179年,汉帝刘恒登上皇位,他下了一道旨意,将那些跟随汉高祖打天下,并且官秩在二千石以上的人全部授予关内侯的爵位。这次一共有二十四人受封,其中就包括申屠嘉,他的食邑是五百户。三年后,汉文帝任命张苍为丞相,同时让申屠嘉为御史大夫,位居三公之列。
当时,汉文帝有个宠臣名叫邓通,他仗着皇帝宠信,作威作福,甚至对丞相无礼。有一次,申屠嘉去朝见皇帝,邓通有怠慢之礼。在奏事完毕后,申屠嘉弹劾邓通。后来申屠嘉发布公文,说邓通如不亲自上门请罪,就杀了他。在汉文帝的调解下,邓通才保住了性命,可见申屠嘉是非常刚烈之人。

申屠嘉在做了五年丞相后,汉景帝即位,至此申屠嘉已经是五朝元老,经历了汉高祖、汉惠帝、吕后、汉文帝时期,地位是何等的尊贵。虽然汉景帝依然让申屠嘉担任丞相,可是他信任的却是自己的老师晁错。公元前155年,晁错被任命为内史,虽然不是三公九卿之一,但却因受皇帝的信任,所以权势很大。
在晁错的辅佐下,汉景帝进行了一些改革,改革的内容包括律令的修改以及削藩,“诸法令多所请变更,议以谪罚侵削诸侯”。对此申屠嘉表示反对,所以与晁错的关系很紧张。当时,晁错因出行不便,就另凿一道墙,开出了一道门。然而晁错开凿的墙正是太上皇刘太公宗庙的外墙。申屠嘉抓住这个把柄,就想将晁错置于死地。
晁错得知消息后,连忙进宫向汉景帝解释请罪。第二天,申屠嘉弹劾晁错,汉景帝却选择包庇,并且说道:“错所穿非真庙垣,乃外堧垣,故他官居其中,且又我使为之,错无罪。”退朝后,申屠嘉愤愤地说道:“吾悔不先斩错,乃先请之,为错所卖。”回到家中后,申屠嘉气得吐血而死。
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